Identification of a Series of Tricyclic Natural Products as Potent Broad-Spectrum Inhibitors of Metallo-β-Lactamases
Notice bibliographique
Résumé
This work describes the discovery and characterization of a novel series of tricyclic natural product-derived metallo-beta-lactamase inhibitors. Natural product screening of the Bacillus cereus II enzyme identified an extract from a strain of Chaetomium funicola with inhibitory activity against metallo-beta-lactamases. SB236050, SB238569, and SB236049 were successfully extracted and purified from this extract. The most active of these compounds was SB238569, which possessed K(i) values of 79, 17, and 3.4 microM for the Bacillus cereus II, Pseudomonas aeruginosa IMP-1, and Bacteroides fragilis CfiA metallo-beta-lactamases, respectively, yet none of the compounds exhibited any inhibitory activity against the Stenotrophomonas maltophilia L-1 metallo-beta-lactamase (50% inhibitory concentration > 1,000 microM). The lack of activity against angiotensin-converting enzyme and serine beta-lactamases demonstrated the selective nature of these compounds. The crystal structure of SB236050 complexed in the active site of CfiA has been obtained to a resolution of 2.5 A. SB236050 exhibits key polar interactions with Lys184, Asn193, and His162 and a stacking interaction with the indole ring of Trp49 in the flap, which is in the closed conformation over the active site groove. SB236050 and SB238569 also demonstrate good antibacterial synergy with meropenem. Eight micrograms of SB236050 per ml gave rise to an eightfold drop in the MIC of meropenem for two clinical isolates of B. fragilis producing CfiA, making these strains sensitive to meropenem (MIC < or = 4 microg/ml). Consequently, this series of metallo-beta-lactamase inhibitors exhibit the most promising antibacterial synergy activity so far observed against organisms producing metallo-beta-lactamases.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».