Combined deletion of Pten and p53 in mammary epithelium accelerates triple‐negative breast cancer with dependency on eEF2K
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Notice bibliographique
Résumé
The tumor suppressors Pten and p53 are frequently lost in breast cancer, yet the consequences of their combined inactivation are poorly understood. Here, we show that mammary-specific deletion of Pten via WAP-Cre, which targets alveolar progenitors, induced tumors with shortened latency compared to those induced by MMTV-Cre, which targets basal/luminal progenitors. Combined Pten-p53 mutations accelerated formation of claudin-low, triple-negative-like breast cancer (TNBC) that exhibited hyper-activated AKT signaling and more mesenchymal features relative to Pten or p53 single-mutant tumors. Twenty-four genes that were significantly and differentially expressed between WAP-Cre:Pten/p53 and MMTV-Cre:Pten/p53 tumors predicted poor survival for claudin-low patients. Kinome screens identified eukaryotic elongation factor-2 kinase (eEF2K) inhibitors as more potent than PI3K/AKT/mTOR inhibitors on both mouse and human Pten/p53-deficient TNBC cells. Sensitivity to eEF2K inhibition correlated with AKT pathway activity. eEF2K monotherapy suppressed growth of Pten/p53-deficient TNBC xenografts in vivo and cooperated with doxorubicin to efficiently kill tumor cells in vitro. Our results identify a prognostic signature for claudin-low patients and provide a rationale for using eEF2K inhibitors for treatment of TNBC with elevated AKT signaling.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle