Pharmacodynamic and Antineoplastic Activity of BI 836845, a Fully Human IGF Ligand-Neutralizing Antibody, and Mechanistic Rationale for Combination with Rapamycin
Notice bibliographique
Résumé
Insulin-like growth factor (IGF) signaling is thought to play a role in the development and progression of multiple cancer types. To date, therapeutic strategies aimed at disrupting IGF signaling have largely focused on antibodies that target the IGF-I receptor (IGF-IR). Here, we describe the pharmacologic profile of BI 836845, a fully human monoclonal antibody that utilizes an alternative approach to IGF signaling inhibition by selectively neutralizing the bioactivity of IGF ligands. Biochemical analyses of BI 836845 demonstrated high affinity to human IGF-I and IGF-II, resulting in effective inhibition of IGF-induced activation of both IGF-IR and IR-A in vitro. Cross-reactivity to rodent IGFs has enabled rigorous assessment of the pharmacologic activity of BI 836845 in preclinical models. Pharmacodynamic studies in rats showed potent reduction of serum IGF bioactivity in the absence of metabolic adverse effects, leading to growth inhibition as evidenced by reduced body weight gain and tail length. Moreover, BI 836845 reduced the proliferation of human cell lines derived from different cancer types and enhanced the antitumor efficacy of rapamycin by blocking a rapamycin-induced increase in upstream signaling in vitro as well as in human tumor xenograft models in nude mice. Our data suggest that BI 836845 represents a potentially more effective and tolerable approach to the inhibition of IGF signaling compared with agents that target the IGF-I receptor directly, with potential for rational combinations with other targeted agents in clinical studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».