Clarifying the importance of CYP2C19 and PON1 in the mechanism of clopidogrel bioactivation and in vivo antiplatelet response
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: It is thought that clopidogrel bioactivation and antiplatelet response are related to cytochrome P450 2C19 (CYP2C19). However, a recent study challenged this notion by proposing CYP2C19 as wholly irrelevant, while identifying paraoxonase-1 (PON1) and its Q192R polymorphism as the major driver of clopidogrel bioactivation and efficacy. The aim of this study was to systematically elucidate the mechanism and relative contribution of PON1 in comparison to CYP2C19 to clopidogrel bioactivation and antiplatelet response. METHODS AND RESULTS: First, the influence of CYP2C19 and PON1 polymorphisms and plasma paraoxonase activity on clopidogrel active metabolite (H4) levels and antiplatelet response was assessed in a cohort of healthy subjects (n = 21) after administration of a single 75 mg dose of clopidogrel. There was a remarkably good correlation between H4 AUC (0-8 h) and antiplatelet response (r2 = 0.78). Furthermore, CYP2C19 but not PON1 genotype was predictive of H4 levels and antiplatelet response. There was no correlation between plasma paraoxonase activity and H4 levels. Secondly, metabolic profiling of clopidogrel in vitro confirmed the role of CYP2C19 in bioactivating clopidogrel to H4. However, heterologous expression of PON1 in cell-based systems revealed that PON1 cannot generate H4, but mediates the formation of another thiol metabolite, termed Endo. Importantly, Endo plasma levels in humans are nearly 20-fold lower than H4 and was not associated with any antiplatelet response. CONCLUSION: Our results demonstrate that PON1 does not mediate clopidogrel active metabolite formation or antiplatelet action, while CYP2C19 activity and genotype remains a predictor of clopidogrel pharmacokinetics and antiplatelet response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».