Long-Term Correction of Murine Lipoprotein Lipase Deficiency with AAV1-Mediated Gene Transfer of the Naturally Occurring LPL <sup>S447X</sup> Beneficial Mutation
Notice bibliographique
Résumé
Human lipoprotein lipase (LPL) deficiency causes profound hypertriglyceridemia and life-threatening pancreatitis. We recently developed an adult murine model for LPL deficiency: LPL -/- mice display grossly elevated plasma triglyceride (TG) levels (>200-fold) and very low high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C < 10% of normal). We used this animal model to test the efficacy of adeno-associated virus-mediated expression of hLPL(S447X) (AAV1-LPL(S447X)) in muscle for the treatment of LPL deficiency. Intramuscular administration of AAV1-LPL(S447X) resulted in dose-dependent expression of hLPL protein and LPL activity (up to 33% of normal murine levels) in postheparin plasma. Remarkably, visible hyperlipidemia was resolved within 1 week; plasma TG was reduced to near-normal levels (from 99.0 to 1.8 mmol/L), and plasma HDL-C was increased 6-fold (from 0.2 to 1.1 mmol/L). At 8 months after administration of AAV1-LPL(S447X), an intravenous lipid challenge showed efficient, near-normal clearance of plasma TG. Histologic analyses of injected muscle further indicated that abnormal muscle morphology observed in LPL -/- mice was reversed after treatment. Expression of therapeutic levels of LPL(S447X), and the subsequent beneficial effect on plasma lipid levels, has lasted for more than 1 year. We therefore conclude that AAV1-mediated transfer of LPL(S447X) into murine skeletal muscle results in long-term near-correction of dyslipidemia associated with LPL deficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».