Identification and Characterization of Binding Sites on S100A7, a Participant in Cancer and Inflammation Pathways
Notice bibliographique
Résumé
S100A7 (psoriasin) is a member of the S100 family of signaling proteins. It is implicated in and considered a therapeutic target for inflammation and cancer, yet no small molecule ligands for S100A7 have been identified. To begin the development of specific small molecule inhibitors of S100A7 function, we have used a series of surface binding fluorescent dyes to probe the surface hydrophobic sites. Two naphthalene-based dyes (2,6-ANS and 1,8-ANS) were found to bind S100A7 in a distinct cleft. We characterized the binding interaction by determining both the structure of S100A7 bound to 2,6-ANS and the structure of S100A7 bound to 1,8-ANS to 1.6 A. In both cases, two molecules of dye were docked such that the naphthalene groups were positioned in two symmetry-related grooves that are formed by the N-terminal helices of each monomer. We observed that Met12 acts as a gatekeeper to the binding cleft, adopting an "open" conformation for the more elongated 2,6-ANS while remaining in a "closed" conformation for the more compact 1,8-ANS. Steady-state fluorescence experiments revealed that S100A7 binds two copies of 2,6-ANS, each with a K(d) of 125 muM. Time-resolved fluorescence lifetime measurements indicated that the two molecules of 2,6-ANS bind in two independent binding sites with different fluorescence lifetimes, suggesting that the S100A7 homodimer is not perfectly symmetric in solution. Isothermal titration calorimetry studies demonstrate that S100A7 has a higher affinity for 2,6-ANS than 1,8-ANS. Yeast two-hybrid studies were also used to probe contributions of individual residues of an S100A7 triple mutant with respect to Jab1 binding. Mutation of Leu78, which forms part of the Met12 cleft occupied by 2,6-ANS, reduced the level of Jab1 binding, suggesting a potentially important role for the Met12 hydrophobic pocket in defining a Jab1 interface. Additional Y2H studies also delineate contributions of Gln88 and in particular Asp56 that shows the most significant abrogated binding to Jab1. Collectively, these data suggest a complex interaction between S100A7 and the much larger Jab1. These studies form the basis for the development of small molecule reporters and modifiers of S100A7 form and function.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».