Glucagon-Like Peptide 1 Inhibits the Sirtuin Deacetylase SirT1 to Stimulate Pancreatic β-Cell Mass Expansion
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: The glucoincretin hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhances glucose-stimulated insulin secretion and stimulates pancreatic β-cell mass expansion. We have previously shown that the forkhead transcription factor FoxO1 is a prominent transcriptional effector of GLP-1 signaling in the β-cell. FoxO1 activity is subject to a complex regulation by Akt-dependent phosphorylation and SirT1-mediated deacetylation. In this study, we aimed at investigating the potential role of SirT1 in GLP-1 action. RESEARCH DESIGN AND METHODS: FoxO1 acetylation levels and binding to SirT1 were studied by Western immunoblot analysis in INS832/13 cells. SirT1 activity was evaluated using an in vitro deacetylation assay and correlated with the NAD(+)-to-NADH ratio. The implication of SirT1 in GLP-1-induced proliferation was investigated by BrdU incorporation assay. Furthermore, we determined β-cell replication and mass in wild-type and transgenic mice with SirT1 gain of function after daily administration of exendin-4 for 1 week. RESULTS: Our data show that GLP-1 increases FoxO1 acetylation, decreases the binding of SirT1 to FoxO1, and stunts SirT1 activity in β-INS832/13 cells. GLP-1 decreases both the NAD(+)-to-NADH ratio and SirT1 expression in INS cells and isolated islets, thereby providing possible mechanisms by which GLP-1 could modulate SirT1 activity. Finally, the action of GLP-1 on β-cell mass expansion is abolished in both transgenic mice and cultured β-cells with increased dosage of SirT1. CONCLUSIONS: Our study shows for the first time that the glucoincretin hormone GLP-1 modulates SirT1 activity and FoxO1 acetylation in β-cells. We also identify SirT1 as a negative regulator of β-cell proliferation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».