Abstract 110: The Separation of Serum Amyloid A from HDL is Mediated by Heparan Sulfate Through Histidine Dependent Interactions: HDL Function is Enhanced but Amyloid-Fibrils may be the “Price to Pay”¼
Notice bibliographique
Résumé
Serum amyloid A (SAA) is an acute-phase protein that circulates bound to high density lipoprotein (HDL) and can influence HDL function as part of a poorly understood defense re-sponse to tissue trauma or infection. We have previously demonstrated that under mildly acidic pH the glycosaminoglycans, heparan sulfate (HS) and heparin can interact with HDL-SAA and cause SAA to dissociate from HDL. This remodeling improves HDL functionality but also predisposes SAA to form AA-amyloid fibrils. In this study we explore some potential pathophysiological conditions in vitro that could influence this HS/HDL-SAA remodeling process and the fate of SAA in vivo. SAA’s binding affinity for heparin was found to be enhanced by acidic pH and low concentrations of urea. The heparin dependent remodeling of HDL-SAA was promoted by the partial denaturation of HDL-SAA. Moreover, HDL-SAA remodeling was observed to follow a strict SAA:heparin stoichiometry and could be partially inhibited with a short heparin oligosaccharide of 8-sugar units. Evidence is also presented that once dissociated from HDL, SAA requires additional time to organize into Triton x-100 resistant amyloid-like structures. Circular dichroism spectroscopic analysis and in silico modeling of SAA’s ionizable residues highlights the importance of the histidine-36 within a highly conserved, pH-sensitive HS-binding site (HSBS-pH). A peptide containing the HSBS-pH sequence was demonstrated to have AA-amyloid seeding activity in a cell culture system. The recent determination of the 3D structure for human SAA1.1 has allowed the opportunity to re-assess and validate the HS/heparin binding sequences that had previously been identified biochemically with short synthetic peptides. We postulate that the dissociation of SAA from HDL takes place during the retro-endocytosis of HDL-SAA and is an important aspect of SAA function not previously appreciated.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».