Over-expression of calpastatin aggravates cardiotoxicity induced by doxorubicin
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Doxorubicin causes damage to the heart, which may present as cardiomyopathy. However, the mechanisms by which doxorubicin induces cardiotoxicity remain not fully understood and no effective prevention for doxorubicin cardiomyopathy is available. Calpains, a family of calcium-dependent thiol-proteases, have been implicated in cardiovascular diseases. Their activities are tightly controlled by calpastatin. This study employed transgenic mice over-expressing calpastatin to investigate the role of calpain in doxorubicin-induced cardiotoxicity. METHODS AND RESULTS: Doxorubicin treatment decreased calpain activities in cultured neonatal mouse cardiomyocytes and in vivo mouse hearts, which correlated with down-regulation of calpain-1 and calpain-2 proteins. Over-expression of calpastatin or incubation with pharmacological calpain inhibitors enhanced apoptosis in neonatal and adult cardiomyocytes induced by doxorubicin. In contrast, over-expression of calpain-2 but not calpain-1 attenuated doxorubicin-induced apoptosis in cardiomyocytes. The pro-apoptotic effects of calpain inhibition were associated with down-regulation of protein kinase B (AKT) protein and mRNA expression, and a concomitant reduction in glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3β) phosphorylation (Ser9) in doxorubicin-treated cardiomyocytes. Blocking AKT further increased doxorubicin-induced cardiac injuries, suggesting the effects of calpain inhibition may be mediated by inactivating the AKT signalling. In an in vivo model of doxorubicin-induced cardiotoxicity, over-expression of calpastatin exacerbated myocardial dysfunction as assessed by echocardiography and haemodynamic measurement in transgenic mice 5 days after doxorubicin injection. The 5-day mortality was higher in transgenic mice (29.16%) compared with their wild-type littermates (8%) after doxorubicin treatment. CONCLUSION: Over-expression of calpastatin enhances doxorubicin-induced cardiac injuries through calpain inhibition and thus, calpains may protect cardiomyocytes against doxorubicin-induced cardiotoxicity.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».