Methylation and inhibition of expression of uPA by the RAS oncogene: divergence of growth control and invasion in breast cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Expression of urokinase-type plasminogen activator (uPA), a protease only expressed in highly invasive human breast cancer cells, is inhibited by DNA methylation of its promoter. We tested the hypothesis that up-regulation of DNA methyltransferase 1 (DNMT1) will lead to methylation and silencing of uPA and inhibition of the invasiveness of metastatic breast cancer cells. Since RAS was previously shown to up-regulate DNA methylation, we examined the effects of ectopic expression of constitutively active RAS on methylation and expression of uPA. Transfection of Ha-RAS into MDA-MB-231 human breast cancer cells resulted in a significantly shorter cell doubling time compared with the controls. However, expression and activity of the metastatic gene uPA and invasive capacity of the cells were significantly reduced by the oncogene RAS. Silencing of uPA by RAS is mediated by a cis modification of the uPA promoter and not through an effect on a trans-acting factor, since a transiently transfected unmethylated uPA-luicferase reporter is expressed at a similar level in RAS-transfected and control cells. We then examined the levels of DNMT1 and methylated DNA-binding protein 2 (MBD2) expressions in these cells to determine whether this reduction in uPA expression is associated with changes in the DNA methylation machinery. Our results showed that ectopic expression of RAS induced DNMT1 expression and activity and inhibited MBD2 expression. Consistent with methylation-mediated repression, uPA was partially methylated in RAS-transfected cells and uPA expression was induced upon treatment of RAS transfectants with the demethylating agent 5'-azacytidine. These results therefore imply that the RAS-DNMT1 DNA methylation pathway which promotes oncogenic growth in many cancers can exert an opposite effect on the invasive capacity of the highly invasive MDA-MB-231 cells, thus illustrating the divergence of growth and metastasis promoting pathways in cancer. This has important implications for new therapeutic approaches to metastasizing cancer.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».