Discovery of a Novel Site Regulating Glucokinase Activity following Characterization of a New Mutation Causing Hyperinsulinemic Hypoglycemia in Humans
Notice bibliographique
Résumé
Type 2 diabetes is a global problem, and current ineffective therapeutic strategies pave the way for novel treatments like small molecular activators targeting glucokinase (GCK). GCK activity is fundamental to beta cell and hepatocyte glucose metabolism, and heterozygous activating and inactivating GCK mutations cause hyperinsulinemic hypoglycemia (HH) and maturity onset diabetes of the young (MODY) respectively. Over 600 naturally occurring inactivating mutations have been reported, whereas only 13 activating mutations are documented to date. We report two novel GCK HH mutations (V389L and T103S) at residues where MODY mutations also occur (V389D and T103I). Using recombinant proteins with in vitro assays, we demonstrated that both HH mutants had a greater relative activity index than wild type (6.0 for V389L, 8.4 for T103S, and 1.0 for wild type). This was driven by an increased affinity for glucose (S(0.5), 3.3 ± 0.1 and 3.5 ± 0.1 mm, respectively) versus wild type (7.5 ± 0.1 mm). Correspondingly, the V389D and T103I MODY mutants had markedly reduced relative activity indexes (<0.1). T103I had an altered affinity for glucose (S(0.5), 24.9 ± 0.6 mm), whereas V389D also exhibited a reduced affinity for ATP and decreased catalysis rate (S(0.5), 78.6 ± 4.5 mm; ATP(K(m)), 1.5 ± 0.1 mm; K(cat), 10.3 ± 1.1s(-1)) compared with wild type (ATP(K(m)), 0.4 ± <0.1; K(cat), 62.9 ± 1.2). Both Thr-103 mutants showed reduced inhibition by the endogenous hepatic inhibitor glucokinase regulatory protein. Molecular modeling demonstrated that Thr-103 maps to the allosteric activator site, whereas Val-389 is located remotely to this position and all other previously reported activating mutations, highlighting α-helix 11 as a novel region regulating GCK activity. Our data suggest that pharmacological manipulation of GCK activity at locations distal from the allosteric activator site is possible.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».