Induction of Cytochrome P450 1A1 by Ketoconazole and Itraconazole but not Fluconazole in Murine and Human Hepatoma Cell Lines
Notice bibliographique
Résumé
Azole antifungal agents are widely prescribed drugs for the treatment of systemic fungal infections; however, since their introduction into the market, increasing evidences of hepatotoxicity have been reported. Therefore, we examined here the ability of three structurally different antifungal drugs, ketoconazole (KTZ), itraconazole (ITZ), and fluconazole (FLZ) to induce the CYP1A1, an enzyme known to play an important role in chemical activation of xenobiotics to toxic metabolites. KTZ and ITZ, but not FLZ, induced the CYP1A1 in murine Hepa 1c1c7 and human HepG2 hepatoma cells at the mRNA, protein and activity levels in a concentration- and time-dependent manner. The increases in Cyp1a1 mRNA levels mediated by KTZ and ITZ were completely blocked by the RNA synthesis inhibitor, actinomycin D, whereas the level of existing mRNA was not altered, implying a requirement of de novo RNA synthesis through a transcriptional mechanism. The ability of these drugs to directly activate the aryl hydrocarbon receptor (AhR) transformation and hence xenobiotic responsive element's binding was strongly correlated with their abilities to induce luciferase activity. Inhibition studies showed that KTZ and ITZ, in addition to being CYP1A1 inducers, are substrates and competitive inhibitors. This study provides the first evidence for the ability of KTZ and ITZ to induce the CYP1A1 gene expression through an AhR-dependent mechanism, and suggests a novel mechanism of the KTZ- and ITZ-mediated toxicities.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».