Crystallographic Definition of the Epitope Promiscuity of the Broadly Neutralizing Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Antibody 2F5: Vaccine Design Implications
Notice bibliographique
Résumé
The quest to create a human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) vaccine capable of eliciting broadly neutralizing antibodies against Env has been challenging. Among other problems, one difficulty in creating a potent immunogen resides in the substantial overall sequence variability of the HIV envelope protein. The membrane-proximal region (MPER) of gp41 is a particularly conserved tryptophan-rich region spanning residues 659 to 683, which is recognized by three broadly neutralizing monoclonal antibodies (bnMAbs), 2F5, Z13, and 4E10. In this study, we first describe the variability of residues in the gp41 MPER and report on the invariant nature of 15 out of 25 amino acids comprising this region. Subsequently, we evaluate the ability of the bnMAb 2F5 to recognize 31 varying sequences of the gp41 MPER at a molecular level. In 19 cases, resulting crystal structures show the various MPER peptides bound to the 2F5 Fab'. A variety of amino acid substitutions outside the 664DKW666 core epitope are tolerated. However, changes at the 664DKW666 motif itself are restricted to those residues that preserve the aspartate's negative charge, the hydrophobic alkyl-pi stacking arrangement between the beta-turn lysine and tryptophan, and the positive charge of the former. We also characterize a possible molecular mechanism of 2F5 escape by sequence variability at position 667, which is often observed in HIV-1 clade C isolates. Based on our results, we propose a somewhat more flexible molecular model of epitope recognition by bnMAb 2F5, which could guide future attempts at designing small-molecule MPER-like vaccines capable of eliciting 2F5-like antibodies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».