SREBP-1 activation by glucose mediates TGF-β upregulation in mesangial cells
Notice bibliographique
Résumé
Glomerular matrix accumulation is a hallmark of diabetic nephropathy. Recent studies showed that overexpression of the transcription factor sterol-responsive element-binding protein (SREBP)-1 induces pathology reminiscent of diabetic nephropathy, and SREBP-1 upregulation was observed in diabetic kidneys. We thus studied whether SREBP-1 is activated by high glucose (HG) and mediates its profibrogenic responses. In primary rat mesangial cells, HG activated SREBP-1 by 30 min, seen by the appearance of its cleaved nuclear form (nSREBP-1), EMSA, and by activation of an SREBP-1 response element (SRE)-driven green fluorescent protein construct. Activation was dose dependent and not induced by an osmotic control. Site 1 protease was required, since its inhibition by AEBSF prevented SREBP-1 activation. SCAP, the ER-associated chaperone for SREBP-1, was also necessary since its inhibitor fatostatin also blocked SREBP-1 activation. Signaling through the EGFR/phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway, which we previously showed mediates HG-induced TGF-β1 upregulation, and through RhoA, were upstream of SREBP-1 activation (Wu D, Peng F, Zhang B, Ingram AJ, Gao B, Krepinsky JC. Diabetologia 50: 2008-2018, 2007; Wu D, Peng F, Zhang B, Ingram AJ, Kelly DJ, Gilbert RE, Gao B, Krepinsky JC. J Am Soc Nephrol 20: 554-566, 2009). Fatostatin and AEBSF prevented HG-induced TGF-β1 upregulation by Northern blot analysis, and HG-induced TGF-β1 promoter activation was inhibited by both fatostatin and dominant negative SREBP-1a. Chromatin immunoprecipitation analysis confirmed that HG led to SREBP-1 binding to the TGF-β1 promoter in a region containing a putative SREBP-1 binding site (SRE). Thus HG-induced SREBP-1 activation requires EGFR/PI3K/RhoA signaling and SCAP-mediated transport to the Golgi for its proteolytic cleavage. Activated SREBP-1 binds to the TGF-β promoter, resulting in TGF-β1 upregulation in response to HG. SREBP-1 thus provides a potential novel therapeutic target for the treatment of diabetic nephropathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».