Differential interactions of antiretroviral agents with <scp>LXR</scp>, <scp>ER</scp> and <scp>GR</scp> nuclear receptors: potential contributing factors to adverse events
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: Antiretroviral (ARV) drugs activate pregnane X receptors and constitutive androstane receptors, increasing the risk of drug interactions due to altered drug metabolism and disposition. The closely related liver X receptors (LXRα/β), oestrogen receptors (ERα/β) and glucocorticoid receptor (GR) regulate many endogenous processes such as lipid/cholesterol homeostasis, cellular differentiation and inflammation. However, ARV drug activation of these nuclear receptors has not been thoroughly investigated. EXPERIMENTAL APPROACH: The ability of an ARV drug library to activate LXRα/β, ERα/β and GR was assessed using a combined in silico and in vitro approach encompassing computational docking and molecular descriptor filtering, cell-free time-resolved fluorescence resonance energy transfer co-activator assays to assess direct binding to ligand-binding domains (LBDs), cell-based reporter assays and target gene expression. KEY RESULTS: Direct LBD interactions with LXRα and/or LXRβ were predicted in silico and confirmed in vitro for darunavir, efavirenz, flavopiridol, maraviroc and tipranavir. Likewise, efavirenz was also predicted and confirmed as a ligand of ERα-LBD. Interestingly, atazanavir and ritonavir also activated LXRα/β in reporter assays, while tipranavir enhanced transcriptional activity of ERα. Effects on ER and LXR target gene expression were confirmed for efavirenz and tipranavir. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: There was good agreement between in silico predictions and in vitro results. However, some nuclear receptor interactions identified in vitro were probably due to allosteric effects or nuclear receptor cross-talk, rather than direct LBD binding. This study indicates that some of the adverse effects associated with ARV use may be mediated through 'off-target' effects involving nuclear receptor activation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».