Fibroblast growth factor signalling in multiple sclerosis: inhibition of myelination and induction of pro-inflammatory environment by FGF9
Notice bibliographique
Résumé
Remyelination failure plays an important role in the pathophysiology of multiple sclerosis, but the underlying cellular and molecular mechanisms remain poorly understood. We now report actively demyelinating lesions in patients with multiple sclerosis are associated with increased glial expression of fibroblast growth factor 9 (FGF9), which we demonstrate inhibits myelination and remyelination in vitro. This inhibitory activity is associated with the appearance of multi-branched ‘pre-myelinating’ MBP+/PLP+ oligodendrocytes that interact with axons but fail to assemble myelin sheaths; an oligodendrocyte phenotype described previously in chronically demyelinated multiple sclerosis lesions. This inhibitory activity is not due to a direct effect of FGF9 on cells of the oligodendrocyte lineage but is mediated by factors secreted by astrocytes. Transcriptional profiling and functional validation studies demonstrate that these include effects dependent on increased expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-sensitive proteases, enzymes more commonly associated with extracellular matrix remodelling. Further, we found that FGF9 induces expression of Ccl2 and Ccl7, two pro-inflammatory chemokines that contribute to recruitment of microglia and macrophages into multiple sclerosis lesions. These data indicate glial expression of FGF9 can initiate a complex astrocyte-dependent response that contributes to two distinct pathogenic pathways involved in the development of multiple sclerosis lesions. Namely, induction of a pro-inflammatory environment and failure of remyelination; a combination of effects predicted to exacerbate axonal injury and loss in patients. The failure of remyelination in multiple sclerosis is largely unexplained. Lindner et al. report that glial cells in demyelinating lesions show increased expression of fibroblast growth factor 9 (FGF9). This induces astrocyte-dependent responses that inhibit remyelination and stimulate expression of pro-inflammatory chemokines, supporting a feedback loop that amplifies disease activity
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».