Functional Analysis of a Complement Polymorphism (rs17611) Associated with Rheumatoid Arthritis
Notice bibliographique
Résumé
Complement is implicated in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA); elevated levels of complement activation products have been measured in plasma, synovial fluid, and synovial tissues of patients. Complement polymorphisms are associated with RA in genome-wide association studies. Coding-region polymorphisms may directly impact protein activity; indeed, we have shown that complement polymorphisms affecting a single amino acid change cause subtle changes in individual component function that in combination have dramatic effects on complement activity and disease risk. In this study, we explore the functional consequences of a single nucleotide polymorphism (SNP) (rs17611) encoding a V802I polymorphism in C5 and propose a mechanism for its link to RA pathology. Plasma levels of C5, C5a, and terminal complement complex were measured in healthy and RA donors and correlated to rs17611 polymorphic status. Impact of the SNP on C5 functionality was assessed. Plasma C5a levels were significantly increased and C5 levels significantly lower with higher copy number of the RA risk allele for rs17611, suggesting increased turnover of C5 V802. Functional assays using purified C5 variants revealed no significant differences in lytic activity, suggesting that increased C5 V802 turnover was not mediated by complement convertase enzymes. C5 is also cleaved in vivo by proteases; the C5 V802 variant was more sensitive to cleavage with elastase and the "C5a" generated was biologically active. We hypothesize that this SNP in C5 alters the rate at which elastase generates active C5a in rheumatoid joints, hence recruiting neutrophils to the site thus maintaining a state of inflammation in arthritic joints.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».