Syntheses, calcium channel agonist‐antagonist modulation effects, and nitric oxide release studies of [3‐(Benzenesulfonyl)furoxan‐4‐yloxy]alkyl 1,4‐Dihydro‐2,6‐dimethyl‐5‐nitro‐4‐(2‐trifluoromethylphenyl, benzofurazan‐4‐yl, 2‐, 3‐, or 4‐pyridyl)‐3‐pyridinecarboxylates
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A group of racemic 1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐5‐nitro‐3‐pyridinecarboxylates possessing either a C‐4 2‐trifluoromethylphenyl ( 22–24 ), benzofurazan‐4‐yl ( 42–44 ), 2‐pyridyl ( 45–47 ), 3‐pyridyl ( 48–50 ), or 4‐pyridyl ( 51–53 ), substituent in conjunction with a nitric oxide donor C‐3 ester [3‐(benzenesulfonyl)furoxan‐4‐yloxy]alkyl substituent were synthesized using modified Hantzsch reactions. Compounds 45–53 having a C‐4 2‐, 3‐, or 4‐pyridyl substituent exhibited more potent in vitro calcium channel antagonist activity (IC 50 's in the 0.46 to 5.23 μM range) on guinea pig ileum longitudinal smooth muscle (GPILSM) than related analogs having a C‐4 2‐trilfuoromethylphenyl ( 22–24 ) or benzofurazan‐4‐yl ( 42, 44 ) substituent (IC 50 ≥ 29.91 mM). The point of attachment of the pyridyl ring (2‐, 3‐, or 4‐), and the length of the C‐3 ester alkyl spacer [‐CH 2 (CH 2 )n, n=1–3], were not determinants of smooth muscle calcium channel antagonist activity. Replacement of the C‐3 ester methyl substituent of Bay K 8644, or the ester isopropyl substituent of the 4‐(pyridyl) isomers 4a‐c by a [3‐(benzensulfonyl)furoxan‐4‐yloxy]alkyl moiety retained the desired calcium channel agonist (positive inotropic) effect on guinea pig left atrium (GPLA). Compounds having C‐4 3‐pyridyl ( 48–50 ), or 4‐pyridyl ( 51–53 ), substituents were the most potent cardiac positive inotropes (EC 50 's in the 3.02 to 19.74 μM range) relative to the reference drug Bay K 8644 IC 50 =0.77 μM). The % nitric oxide released in vitro in the presence of L‐cysteine for this group of compounds was higher (36–74% range) than for the reference drug glycerol trinitrate (20%). A quantitative structure‐activity analysis showed an inverse correlation between a molecular weight (MW) descriptor and % nitric oxide released. Model hybrid (calcium channel modulation, nitric oxide donor) compounds that show dual cardioselective agonist (positive inotropic)/smooth muscle selective antagonist activities constitute a novel type of 1,4‐dihydropyridine calcium channel modulator that provides a potential drug design concept targeted toward the treatment of congestive heart failure, and is a useful probe to study the structure‐function relationship of calcium channels. Drug. Dev. Res. 56:1–16, 2002. © 2002 Wiley‐Liss, Inc.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle