Mutation of Glutamate 155 of the GABA<sub>A</sub>Receptor β<sub>2</sub>Subunit Produces a Spontaneously Open Channel: A Trigger for Channel Activation
Notice bibliographique
Résumé
Protein movements underlying ligand-gated ion channel activation are poorly understood. The binding of agonist initiates a series of conformational movements that ultimately lead to the opening of the ion channel pore. Although little is known about local movements within the GABA-binding site, a recent structural model of the GABA(A) receptor (GABA(A)R) ligand-binding domain predicts that beta2Glu155 is a key residue for direct interactions with the neurotransmitter (Cromer et al., 2002). To elucidate the role of the beta2Ile154-Asp163 region in GABA(A)R activation, each residue was individually mutated to cysteine and coexpressed with wild-type alpha1 subunits in Xenopus laevis oocytes. Seven mutations increased the GABA EC50 value (8- to 3400-fold), whereas three mutations (E155C, S156C, and G158C) also significantly increased the 2-(3-carboxypropyl)-3-amino-6-(4-methoxyphenyl) pyridazinium (SR-95531) K(I) value. GABA, SR-95531, and pentobarbital slowed N-biotinylaminoethyl methanethiosulfonate modification of T160C and D163C, indicating that beta2Thr160 and beta2Asp163 are located in or near the GABA-binding site and that this region undergoes structural rearrangements during channel gating. Cysteine substitution of beta2Glu155 resulted in spontaneously open GABA(A)Rs and differentially decreased the GABA, piperidine-4-sulfonic acid (partial agonist), and SR-95531 sensitivities, indicating that the mutation perturbs ligand binding as well as channel gating. Tethering thiol-reactive groups onto beta2E155C closed the spontaneously open channels, suggesting that beta2Glu155 is a control element involved in coupling ligand binding to channel gating. Structural modeling suggests that the beta2 Ile154-Asp163 region is a protein hinge that forms a network of interconnections that couples binding site movements to the cascade of events leading to channel opening.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».