NagZ Inactivation Prevents and Reverts β-Lactam Resistance, Driven by AmpD and PBP 4 Mutations, in <i>Pseudomonas aeruginosa</i>
Notice bibliographique
Résumé
AmpC hyperproduction is the most frequent mechanism of resistance to penicillins and cephalosporins in Pseudomonas aeruginosa and is driven by ampD mutations or the recently described inactivation of dacB, which encodes the nonessential penicillin-binding protein (PBP) PBP 4. Recent work showed that nagZ inactivation attenuates beta-lactam resistance in ampD mutants. Here we explored whether the same could be true for the dacB mutants with dacB mutations alone or in combination with ampD mutations. The inactivation of nagZ restored the wild-type beta-lactam MICs and ampC expression of PAO1 dacB and ampD mutants and dramatically reduced the MICs (for example, the MIC for ceftazidime dropped from 96 to 4 microg/ml) and the level of ampC expression (from ca. 1,000-fold to ca. 50-fold higher than that for PAO1) in the dacB-ampD double mutant. On the other hand, nagZ inactivation had little effect on the inducibility of AmpC. The NagZ inhibitor O-(2-acetamido-2-deoxy-D-glucopyranosylidene)amino-N-phenylcarbamate attenuated the beta-lactam resistance of the AmpC-hyperproducing strains, showing a greater effect on the dacB mutant (reducing the ceftazidime MICs from 24 to 6 microg/ml) than the ampD mutant (reducing the MICs from 8 to 4 microg/ml). Additionally, nagZ inactivation in the dacB mutant blocked the overexpression of creD (blrD), which is a marker of the activation of the CreBC (BlrAB) regulator involved in the resistance phenotype. Finally, through population analysis, we show that the inactivation of nagZ dramatically reduces the capacity of P. aeruginosa to develop ceftazidime resistance, since spontaneous mutants were not obtained at concentrations > or = 8 microg/ml (the susceptibility breakpoint) for the nagZ mutant but were obtained with wild-type PAO1. Therefore, NagZ is envisaged to be a candidate target for preventing and reverting beta-lactam resistance in P. aeruginosa.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».