Immunity against a therapeutic xenoprotein/Fc construct delivered by gene transfer is reduced through binding to the inhibitory receptor FcγRIIb
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Therapeutic xenoproteins are immunogenic and can induce neutralizing antibodies. When delivered by intramuscular injection of a plasmid vector, this mimics classical DNA vaccination. To demonstrate this, we chose Exendin-4 (Ex4), which is a glucagon-like peptide-1 mimetic xenoprotein in clinical use for treating type 2 diabetes. We constructed an Ex4 and mouse immunoglobulin (Ig)G1-Fc fusion fragment (Ex4/Fc), and hypothesized that it would have minimal immunogenicity as a result of its capacity to bind the inhibitory Fc receptor FcγRIIb expressed by B lymphocytes. METHODS: Plasmid vectors encoding Ex4/Fc constructs, with wild-type or mutant Fc, were injected intramuscularly into mice, and local electroporation was applied to enhance gene transfer. Gene transfer was performed in both wild-type and FcγRIIb knockout mice. Antibody production was detected in serum by an enzyme-linked immunosorbent assay. RESULTS: Recombinant Ex4/Fc bound only to B cells expressing FcγRIIb. This binding was dependent on a motif in the Fc region, which we mutated to abolish binding (Ex4/Fcmut). Ex4 antibody was detected in mice treated with Ex4, as well as Ex4/Fcmut, but not in those treated with Ex4/Fc. Thus, wild-type Fc was associated with reduced immunogenicity. To confirm this was related to the presence of inhibitory Fc receptors, we also performed experiments in FcγRIIb-null mice. Mice lacking this receptor produced antibodies against all Ex4 constructs, including the wild-type Fc (Ex4/Fc). CONCLUSIONS: The present study shows that inhibitory FcγRIIb receptors interacting with the wild-type IgG1-Fc reduce immunity against Ex4/Fc, suggesting an approach for reducing the immunogenicity of therapeutic proteins in the context of gene therapy.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».