The Hypoxia-Activated ProDrug AQ4N Penetrates Deeply in Tumor Tissues and Complements the Limited Distribution of Mitoxantrone
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxic tumor cells are likely to be resistant to conventional chemotherapy, in large part because many anticancer drugs are unable to penetrate into poorly oxygenated tumor tissue. Here, we used quantitative immunofluorescence to study the distribution of mitoxantrone and AQ4N in tumor tissue. AQ4N is a prodrug activated under hypoxic conditions to AQ4, which is structurally similar to mitoxantrone and inhibits topoisomerase II. We characterized the penetration of mitoxantrone and AQ4N/AQ4 through multilayered cell cultures (MCC) and in relation to blood vessels and hypoxic regions in human tumor xenografts. We also studied tumor growth delay after treatment with each agent alone and with the combination. In both MCC and xenografts, mitoxantrone is taken up by proximal cells and penetrates slowly to distant regions. In contrast, AQ4N rapidly penetrates MCC and tumor tissue in vivo, and AQ4N (or its reduced form AQ4) is detected at high concentration within hypoxic regions. The targeting of mitoxantrone to oxygenated regions and AQ4N/AQ4 to hypoxic tumor regions results in effective drug exposure over the entire tumor after combined treatment and increases tumor growth delay compared with either drug alone. The combination of a clinically used anticancer drug with limited tissue penetration and a structurally related drug activated in regions of tumor hypoxia is an effective strategy to overcome chemoresistance due to the tumor microenvironment. This study supports clinical evaluation of AQ4N in combination with conventional anticancer agents, such as mitoxantrone.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».