Identification and Characterization of a Novel HIV-1 Nucleotide-Competing Reverse Transcriptase Inhibitor Series
Notice bibliographique
Résumé
Several groups have recently reported on the identification of nucleotide-competing reverse transcriptase inhibitors (NcRTIs), a new class of RT inhibitors. NcRTIs reversibly inhibit binding of the incoming nucleotide to the RT active site but do not act as chain terminators, unlike the nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor (NRTI) class. We identified a novel benzo[4,5]furo[3,2,d]pyrimidin-2-one NcRTI chemical series. Structure-activity relationship evaluation of this series with both RT and viral replication assays led to the identification of compound A, a new NcRTI. Compound A inhibited HIV-1 RT in a primer extension assay (50% inhibitory concentration, 2.6 nM) but had no measurable activity against human DNA polymerase γ at 10 μM. It potently inhibited HIV-1 replication in vitro (50% effective concentration, 1.5 nM). The antiviral potency of compound A was unaffected by the presence of nonnucleotide RT inhibitor (NNRTI) mutations tested (L100I, K103N/Y181C, V106A, or Y188L). Notably, viruses encoding K65R were hypersusceptible to inhibition by compound A. Compound A also retained full activity against viruses encoding M184V. In vitro selection for resistant virus to compound A led to the selection of a single substitution within RT: W153L. A recombinant virus encoding the RT W153L was highly resistant to compound A (fold change, 160). W153 is a highly conserved residue in HIV RT and has not been previously associated with drug resistance. In summary, a novel NcRTI series with optimized antiviral activity, minimal cross-resistance to existing RT inhibitor classes, and a distinct resistance profile has been discovered. These results further establish NcRTIs as an emerging class of antiretroviral agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».