PRIMA-1Met/APR-246 Displays High Antitumor Activity in Multiple Myeloma By Induction of p73 and Noxa
Notice bibliographique
Résumé
Targeting p53 by the small-molecule PRIMA-1(Met)/APR-246 has shown promising preclinical activity in various cancer types. However, the mechanism of PRIMA-1(Met)-induced apoptosis is not completely understood and its effect on multiple myeloma cells is unknown. In this study, we evaluated antitumor effect of PRIMA-1(Met) alone or its combination with current antimyeloma agents in multiple myeloma cell lines, patient samples, and a mouse xenograft model. Results of our study showed that PRIMA-1(Met) decreased the viability of multiple myeloma cells irrespective of p53 status, with limited cytotoxicity toward normal hematopoietic cells. Treatment of multiple myeloma cells with PRIMA-1(Met) resulted in induction of apoptosis, inhibition of colony formation, and migration. PRIMA-1(Met) restored wild-type conformation of mutant p53 and induced activation of p73 upregulating Noxa and downregulating Mcl-1 without significant modulation of p53 level. siRNA-mediated silencing of p53 showed a little effect on apoptotic response of PRIMA-1(Met), whereas knockdown of p73 led to substantial attenuation of apoptotic activity in multiple myeloma cells, indicating that PRIMA-1(Met)-induced apoptosis is, at least in part, p73-dependent. Importantly, PRIMA-1(Met) delayed tumor growth and prolonged survival of mice bearing multiple myeloma tumor. Furthermore, combined treatment of PRIMA-1(Met) with dexamethasone or doxorubicin displayed synergistic effects in both multiple myeloma cell lines and primary multiple myeloma samples. Consistent with our in vitro observations, cotreatment with PRIMA-1(Met) and dexamethasone resulted in enhanced antitumor activity in vivo. Our study for the first time shows antimyeloma activity of PRIMA-1(Met) and provides the rationale for its clinical evaluation in patients with multiple myeloma, including the high-risk group with p53 mutation/deletion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».