Disparity of outcomes: the limits of modeling amyotrophic lateral sclerosis in murine models and translating results clinically
Notice bibliographique
Résumé
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastatingly progressive neurodegenerative disorder with multiple underlying etiological factors contributing to disease pathogenesis. Despite intensive research efforts and therapeutic development, disease presentation in ALS remains largely intractable to intervention. To date, the most common rodent model used in pre-clinical drug development accounts for a small proportion of the affected patient population and is predicated upon the significant overexpression of a mutant form of the human antioxidant protein, superoxide dismutase 1 (mSOD1). After more than 50 clinical trials, there is an alarming paucity of positive outcomes at the clinical level of ALS therapeutics with strong supporting pre-clinical data in mSOD1 models. Potential reasons for the negative clinical results are multifactorial in nature and include an overly reductionist model system that is heavily influenced by individual transgene level variation, as well as attempting to widely apply findings derived from a model of specific genetic causality to a patient population where the majority of cases are of unknown etiology. With such a tremendous disease burden and a lack of therapeutic options, it is critical that the research community re-evaluate the dependence on mSOD1 pre-clinical models as the gold standard prior to translating findings at the clinical level. Here we briefly review both the clinical and pre-clinical findings of select therapeutics, discuss the limitations of pre-clinical mSOD1 models, and suggest future stratagems that could aid in the clinical translation of efficacious therapeutic agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,067 | 0,088 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,006 |
| Communication savante | 0,006 | 0,008 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,009 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».