Abstract 3450: Internalization and recycling of RET receptor tyrosine kinase isoforms
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The RET (REarranged in Transfection) receptor tyrosine kinase is crucial for the normal development of the kidneys and enteric nervous system, as well as the regulation of neural-crest cell behaviours, including migration, proliferation, differentiation and survival. RET is also a potent contributor to clinically challenging cancers. Activating mutations in RET can lead to multiple endocrine neoplasia type 2, a cancer syndrome characterized by medullary thyroid carcinoma. Increased activation of wildtype RET receptors has been linked to aggressive breast cancers, and enhanced invasion and perineural spread in pancreatic carcinoma. Two distinct isoforms of the growth factor receptor arise through alternative splicing of the 3’ exons, and are termed RET9 and RET51 to denote the number of amino acids in each C-terminal tail. These isoforms induce unique transphosphorylation patterns on intracellular tyrosine residues, differentially bind downstream signalling proteins, and possess different intrinsic abilities to cause cellular transformation. Here, we explore the differential subcellular localization and trafficking of the two isoforms in human cell line models to better understand RET-mediated cancers. We have observed that RET51 is efficiently matured and localized to the cell membrane, while immature RET9 matures more slowly, leading to lower relative expression on the plasma membrane. Subsequent to RET activation, both isoforms at the cell surface are internalized through AP2-adaptor interactions and the clathrin coated-pit pathway into endosomes. Although RET51 is internalized more rapidly than RET9, a portion of RET51 molecules recycles back to the plasma membrane, maintaining high expression levels at the cell surface. We have shown that RET51 interacts with the sorting protein GGA3, which may allow the long isoform to travel back to the cell surface. Recycling prevents efficient degradation of RET51, allowing for prolonged downstream signaling relative to RET9. Since RET51 has a longer residency time in an endosomal compartment, where sustained Erk1/2 signaling promotes mitogenesis, this may in part explain the greater transforming potential of RET51. Together, our data suggest that differences in RET isoform subcellular localization and trafficking would lead to differences in signal transduction and may in part explain the functional differences observed between RET isoforms. Citation Format: Mathieu Joseph François Crupi, Douglas S. Richardson, Lois M. Mulligan. Internalization and recycling of RET receptor tyrosine kinase isoforms. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 3450. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-3450
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».