Human Prostaglandin H Synthase (hPHS)-1 and hPHS-2 in Amphetamine Analog Bioactivation, DNA Oxidation, and Cytotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Neurotoxicity of the amphetamine analogs methamphetamine (METH) and 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) (the active metabolite of ecstasy) may involve their prostaglandin H synthase (PHS)-dependent bioactivation to free radical intermediates that generate reactive oxygen species and oxidatively damage cellular macromolecules. We used Chinese hamster ovary-K1 (CHO-K1) cell lines either untransfected or stably expressing human PHS-1 (hPHS-1) or hPHS-2 to investigate hPHS isozyme-dependent oxidative damage and cytotoxicity. Both METH and MDA (250-1000 μM) caused concentration-independent cytotoxicity in hPHS-1 cells, suggesting maximal bioactivation at the lowest concentration. In hPHS-2 cells, with half the activity of hPHS-1 cells, METH (250-1000 μM) cytotoxicity was less than that for hPHS-1 cells but was concentration dependent and increased by exogenous arachidonic acid (AA), which increased hPHS activity. Whereas 10 μM MDA and METH were not cytotoxic, at 100 μM both analogs caused AA-dependent and concentration-dependent increases in cytotoxicity and DNA oxidation in both hPHS-1/2 cells. The hPHS-2 isozyme appeared to provide more efficacious bioactivation of these amphetamine analogs. Acetylsalicylic acid, an irreversible inhibitor of both hPHS-1 and hPHS-2, blocked cytotoxicity and DNA oxidation in both cell lines and untransfected CHO-K1 cells lacking PHS activity were similarly resistant. Accordingly, isozyme-dependent hPHS-catalyzed bioactivation of METH and MDA can cause oxidative macromolecular damage and cytotoxicity, which may contribute to their neurotoxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,004 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».