Phase I study of docosahexaenoic acid-paclitaxel: a taxane-fatty acid conjugate with a unique pharmacology and toxicity profile.
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Docosahexaenoic acid (DHA)-paclitaxel, a novel conjugate formed by covalently linking the natural fatty acid DHA to paclitaxel, was designed as a prodrug targeting intratumoral activation. This Phase I trial examined its toxicity and pharmacokinetics (PKs). EXPERIMENTAL DESIGN: Patients with advanced refractory solid tumors received a 2-h i.v. infusion of DHA-paclitaxel every 3 weeks. Plasma and urine samples were obtained to characterize the pharmacological profile of DHA-paclitaxel and paclitaxel. RESULTS: Twenty-four patients received 78 cycles of DHA-paclitaxel over five dose levels (200-1100 mg/m(2)). Median number of cycles was 2 (range, 1-8). Myelosuppression was the principal toxicity observed (grade 3/4 neutropenia in 21%/53% of courses at 1100 mg/m(2)); during cycle 1, febrile neutropenia occurred in 1 of 9 patients treated at 1100 mg/m(2). Other grade 3 toxicities were infrequent. No patients developed alopecia, peripheral neuropathy > grade 1, or musculoskeletal toxicity > grade 1. At 1100 mg/m(2), DHA-paclitaxel had a mean (CV%) volume of distribution of 7.5 (64) liters, beta half-life of 112 (56) h, and clearance of 0.11 (30) liters/h. Paclitaxel PK parameters at 1100 mg/m(2) were: C(max), 282 (46) ng/ml; AUC, 10,705 (60) ng/ml x h; and terminal half-life, 85 (101) h. Paclitaxel plasma exposure represented < or =0.06% of DHA-paclitaxel exposure. Paclitaxel AUC was correlated with neutropenia. One partial response was observed. CONCLUSIONS: The starting dose recommended for subsequent studies is 1100 mg/m(2). DHA-paclitaxel dramatically alters the PK profile of derived paclitaxel compared with values observed after a 3-h infusion of paclitaxel (175 mg/m(2)). In addition, its favorable toxicity profile offers potential advantages over existing taxanes.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».