Candidate Genes and Mechanisms for 2-Methoxyestradiol–Mediated Vasoprotection
Notice bibliographique
Résumé
2-Methoxyestradiol (2-ME; estradiol metabolite) inhibits vascular smooth muscle cell (VSMC) growth and protects against atherosclerosis and vascular injury; however, the mechanisms by which 2-ME induces these actions remain obscure. To assess the impact of 2-ME on biochemical pathways regulating VSMC biology, we used high-density oligonucleotide microarrays to identify differentially expressed genes in cultured human female aortic VSMCs treated with 2-ME acutely (4 hours) or long term (30 hours). Both single gene analysis and Gene Set Enrichment Analysis revealed 2-ME-induced downregulation of genes involved in mitotic spindle assembly and function in VSMCs. Also, Gene Set Enrichment Analysis identified effects of 2-ME on genes regulating cell-cycle progression, cell migration/adhesion, vasorelaxation, inflammation, and cholesterol metabolism. Transcriptional changes were associated with changes in protein expression, including inhibition of cyclin D1, cyclin B1, cyclin-dependent kinase 6, cyclin-dependent kinase 4, tubulin polymerization, cholesterol and steroid synthesis, and upregulation of cyclooxygenase 2 and matrix metalloproteinase 1. Microarray data suggested that 2-ME may activate peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in VSMCs, and 2-ME has structural similarities with rosiglitazone (PPARγ agonist). However, our finding of weak activation and lack of binding of 2-ME to PPARs suggests that 2-ME may modulate PPAR-associated genes via indirect mechanisms, potentially involving cyclooxygenase 2. Indeed, the antimitogenic effects of 2-ME at concentrations that do not inhibit tubulin polymerization were blocked by the PPAR antagonist GW9662 and the cyclooxygenase 2 inhibitor NS398. Finally, we demonstrated that 2-ME inhibited hypoxia-inducible factor 1α. Identification of candidate genes that are positively or negatively regulated by 2-ME provides important leads to investigate and better understand the mechanisms by which 2-ME induces its vasoprotective actions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».