Antifibrinolytic effect of single apo(a) kringle domains: relationship to fibrinogen binding
Notice bibliographique
Résumé
Elevated plasma concentrations of lipoprotein(a) [Lp(a)] are associated with an increased risk for the development of atherosclerotic disease which may be attributable to the ability of Lp(a) to attenuate fibrinolysis. A generally accepted mechanism for this effect involves direct competition of Lp(a) with plasminogen for fibrin(ogen) binding sites thus reducing the efficiency of plasminogen activation. Efforts to determine the domains of apolipoprotein(a) [apo(a)] which mediate fibrin(ogen) interactions have yielded conflicting results. Thus, the purpose of the present study was to determine the ability of single KIV domains of apo(a) to bind plasmin-treated fibrinogen surfaces as well to determine their effect on fibrinolysis using an in vitro clot lysis assay. A bacterial expression system was utilized to express and purify apo(a) KIV (2), KIV (7), KIV (9) DeltaCys (which lacks the seventh unpaired cysteine) and KIV (10) which contains a strong lysine binding site. We also expressed and examined three mutant derivatives of KIV (10) to determine the effect of changing critical residues in the lysine binding site of this kringle on both fibrin(ogen) binding and fibrin clot lysis. Our results demonstrate that the strong lysine binding site in apo(a) KIV (10) is capable of mediating interactions with plasmin-modified fibrinogen in a lysine-dependent manner, and that this kringle can increase in vitro fibrin clot lysis time by approximately 43% at a concentration of 10 microM KIV (10). The ability of the KIV (10) mutant derivatives to bind plasmin-modified fibrinogen correlated with their lysine binding capacity. Mutation of Trp (70) to Arg abolished binding to both lysine-Sepharose and plasmin-modified fibrinogen, while the Trp (70) -->Phe and Arg (35) -->Lys substitutions each resulted in decreased binding to these substrates. None of the KIV (10) mutant derivatives appeared to affect fibrinolysis. Apo(a) KIV (7) contains a lysine- and proline-sensitive site capable of mediating binding to plasmin-modified fibrinogen, albeit with a lower apparent affinity than apo(a) KIV (10). However, apo(a) KIV (7) had no effect on fibrinolysis in vitro. Apo(a) KIV (2) and KIV (9) DeltaCys did not bind measurably to plasmin-modified fibrinogen surfaces and did not affect fibrinolysis in vitro.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».