Biochemical Characterization of κM-RIIIJ, a Kv1.2 Channel Blocker
Notice bibliographique
Résumé
Conus snail (Conus) venoms are a valuable source of pharmacologically active compounds; some of the peptide toxin families from the snail venoms are known to interact with potassium channels. We report the purification, synthesis, and characterization of κM-conotoxin RIIIJ from the venom of a fish-hunting species, Conus radiatus. This conopeptide, like a previously characterized peptide in the same family, κM-RIIIK, inhibits the homotetrameric human Kv1.2 channels. When tested in Xenopus oocytes, κM-RIIIJ has an order of magnitude higher affinity (IC50 = 33 nm) to Kv1.2 than κM-RIIIK (IC50 = 352 nm). Chimeras of RIIIK and RIIIJ tested on the human Kv1.2 channels revealed that Lys-9 from κM-RIIIJ is a determinant of its higher potency against hKv1.2. However, when compared in a model of ischemia/reperfusion, κM-RIIIK (100 μg/kg of body weight), administered just before reperfusion, significantly reduces the infarct size in rat hearts in vivo without influencing hemodynamics, providing a potential compound for cardioprotective therapeutics. In contrast, κM-RIIIJ does not exert any detectable cardioprotective effect. κM-RIIIJ shows more potency for Kv1.2-Kv1.5 and Kv1.2-Kv1.6 heterodimers than κM-RIIIK, whereas the affinity of κM-RIIIK to Kv1.2-Kv1.7 heterodimeric channels is higher (IC50 = 680 nm) than that of κM-RIIIJ (IC50 = 3.15 μm). Thus, the cardioprotection seems to correlate to antagonism to heteromultimeric channels, involving the Kv1.2 α-subunit rather than antagonism to Kv1.2 homotetramers. Furthermore, κM-RIIIK and κM-RIIIJ provide a valuable set of probes for understanding the underlying mechanism of cardioprotection. Conus snail (Conus) venoms are a valuable source of pharmacologically active compounds; some of the peptide toxin families from the snail venoms are known to interact with potassium channels. We report the purification, synthesis, and characterization of κM-conotoxin RIIIJ from the venom of a fish-hunting species, Conus radiatus. This conopeptide, like a previously characterized peptide in the same family, κM-RIIIK, inhibits the homotetrameric human Kv1.2 channels. When tested in Xenopus oocytes, κM-RIIIJ has an order of magnitude higher affinity (IC50 = 33 nm) to Kv1.2 than κM-RIIIK (IC50 = 352 nm). Chimeras of RIIIK and RIIIJ tested on the human Kv1.2 channels revealed that Lys-9 from κM-RIIIJ is a determinant of its higher potency against hKv1.2. However, when compared in a model of ischemia/reperfusion, κM-RIIIK (100 μg/kg of body weight), administered just before reperfusion, significantly reduces the infarct size in rat hearts in vivo without influencing hemodynamics, providing a potential compound for cardioprotective therapeutics. In contrast, κM-RIIIJ does not exert any detectable cardioprotective effect. κM-RIIIJ shows more potency for Kv1.2-Kv1.5 and Kv1.2-Kv1.6 heterodimers than κM-RIIIK, whereas the affinity of κM-RIIIK to Kv1.2-Kv1.7 heterodimeric channels is higher (IC50 = 680 nm) than that of κM-RIIIJ (IC50 = 3.15 μm). Thus, the cardioprotection seems to correlate to antagonism to heteromultimeric channels, involving the Kv1.2 α-subunit rather than antagonism to Kv1.2 homotetramers. Furthermore, κM-RIIIK and κM-RIIIJ provide a valuable set of probes for understanding the underlying mechanism of cardioprotection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».