Biochemical Characterization of κM-RIIIJ, a Kv1.2 Channel Blocker
Notice bibliographique
Résumé
Conus snail (Conus) venoms are a valuable source of pharmacologically active compounds; some of the peptide toxin families from the snail venoms are known to interact with potassium channels. We report the purification, synthesis, and characterization of kappaM-conotoxin RIIIJ from the venom of a fish-hunting species, Conus radiatus. This conopeptide, like a previously characterized peptide in the same family, kappaM-RIIIK, inhibits the homotetrameric human Kv1.2 channels. When tested in Xenopus oocytes, kappaM-RIIIJ has an order of magnitude higher affinity (IC(50) = 33 nm) to Kv1.2 than kappaM-RIIIK (IC(50) = 352 nm). Chimeras of RIIIK and RIIIJ tested on the human Kv1.2 channels revealed that Lys-9 from kappaM-RIIIJ is a determinant of its higher potency against hKv1.2. However, when compared in a model of ischemia/reperfusion, kappaM-RIIIK (100 mug/kg of body weight), administered just before reperfusion, significantly reduces the infarct size in rat hearts in vivo without influencing hemodynamics, providing a potential compound for cardioprotective therapeutics. In contrast, kappaM-RIIIJ does not exert any detectable cardioprotective effect. kappaM-RIIIJ shows more potency for Kv1.2-Kv1.5 and Kv1.2-Kv1.6 heterodimers than kappaM-RIIIK, whereas the affinity of kappaM-RIIIK to Kv1.2-Kv1.7 heterodimeric channels is higher (IC(50) = 680 nm) than that of kappaM-RIIIJ (IC(50) = 3.15 mum). Thus, the cardioprotection seems to correlate to antagonism to heteromultimeric channels, involving the Kv1.2 alpha-subunit rather than antagonism to Kv1.2 homotetramers. Furthermore, kappaM-RIIIK and kappaM-RIIIJ provide a valuable set of probes for understanding the underlying mechanism of cardioprotection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».