The Consequences of Lysosomotropism on the Design of Selective Cathepsin K Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Many drug candidates contain a basic functional group that results in lysosomotropism--the accumulation of drug in the acidic lysosomes of a cell. When evaluating inhibitors of lysosomal enzymes, such as the cathepsins, this physical property can have a dramatic impact on the functional selectivity of the test compounds. A basic P3 substituent in cathepsin K inhibitors provides a means of achieving potent and selective enzyme inhibition. To evaluate the whole-cell selectivity of the basic cathepsin K inhibitor L-006235, we identified the irreversible pan-selective cathepsin probe BIL-DMK and used it to design whole-cell enzyme-occupancy assays. These cell-based assays showed a dramatic reduction in selectivity against cathepsins B, L, and S relative to the selectivities observed in enzyme assays. Two-photon confocal fluorescence microscopy showed punctated subcellular localization of L-006235, which colocalized with BODIPY-labelled Lysotracker, consistent with compound lysosomotropism. To address this potential problem, a series of potent cathepsin K inhibitors was developed by replacing the P2--P3 amide bond with a metabolically stable trifluoroethylamine moiety. X-ray crystallography has identified the binding of this functional group to active-site residues in cathepsin K. This modification resulted in increased potency and selectivity that allowed the removal of the basic P3 substituent. The resulting nonbasic inhibitor L-873724 is a 0.2 nM inhibitor of cathepsin K with cathepsin B, L, and S potencies that were not shifted between purified enzyme and whole-cell assays; thus indicating that this compound is not lysosomotropic. L-873724 exhibits excellent pharmacokinetics and is orally active in a monkey model of osteoporosis at 3 mg kg(-1) q.d.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».