P4‐359: Effects of oral ELND005 (Scyllo‐inositol) on brain scyllo‐inositol and myo‐inositol levels: Spectroscopy results from a phase 2 study in MILD‐TO‐MODERATE Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
ELND005 (Scyllo-inositol), a Myo-inositol stereoisomer, is being developed as a potential disease modifying agent based on its amyloid anti-aggregation effects in preclinical models (McLaurin et al., 2000). Endogenous Myo and Scyllo-inositol concentrations in brain are ∼ 4–5mM and < 1mM, respectively. Myo-inositol, through its phosphorylated derivatives, is involved in the Phospho-inositol (PI) cycle, an important signaling pathway of G protein-coupled receptors (GPCRs). Unlike Myo-inositol, Scyllo-inositol is not thought to be phosphorylated or involved in PI signaling (Fenili et al. 2007). Study AD201, a 78-week study, included 351 AD patients who received placebo or ELND005 (250, 1000, or 2000 mg, all BID). Brain Scyllo and Myo-inositol levels were assessed in 104 patients by proton-magnetic resonance spectroscopy (MRS), at baseline, 24, 48, and 78 weeks. MRS measurements (1.5 or 3 Tesla) were obtained from an 18 cm 3 voxel in posterior medial cingulate cortex. Analyses of inositol levels were performed by a central imaging laboratory (NeuroRx Research, Montreal). Brain levels of Scyllo-inositol showed a dose-dependent increase with ELND005 treatment at 250mg and 1000mg doses, and reached apparent saturation above 1000 mg. Brain levels of Myo-inositol showed a reciprocal decrease at same time points: Percent change from baseline (PCBLs) at the 250mg and 1000mg doses were -36% to -45% and -61% to -64%, respectively, and also reached apparent saturation at doses above 1000 mg. These effects on Scyllo and Myo-inositol were observed from 24 through 78 wks, and were similar in Mild and Moderate patients. Total brain inositol levels were generally constant at any given visit, and Scyllo and Myo-inositol were highly inversely correlated (at 24, 48 wks: r= 0.86, 0.9, both p < 0.0001). ELND005 dose-dependently decreased brain Myo-inositol levels, likely due to competition for active uptake by the Sodium/Myo-inositol transporter, which has similar affinity for Myo and Scyllo-inositol (Fenili et al., 2011). ELND005, through reduction of Myo-inositol levels, may play a regulatory role in the PI pathway and in signal transduction of neurotransmitter and growth factor stimuli.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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