The G-Quadruplex-Interactive Molecule BRACO-19 Inhibits Tumor Growth, Consistent with Telomere Targeting and Interference with Telomerase Function
Notice bibliographique
Résumé
Interference with telomerase and telomere maintenance is emerging as an attractive target for anticancer therapies. Ligand-induced stabilization of G-quadruplex formation by the telomeric DNA single-stranded 3' overhang inhibits telomerase from catalyzing telomeric DNA synthesis and from capping telomeric ends. We report here the effects of a 3,6,9-trisubstituted acridine compound, BRACO-19, on telomerase function in vitro and in vivo. The biological activity of BRACO-19 was evaluated in the human uterus carcinoma cell line UXF1138L, which has very short telomeres (2.7 kb). In vitro, nuclear human telomerase reverse transcriptase (hTERT) expression was drastically decreased after 24 hours, induction of cellular senescence and complete cessation of growth was seen after 15 days, paralleled by telomere shortening of ca. 0.4 kb. In vivo, BRACO-19 was highly active as a single agent against early-stage (68 mm(3)) tumors in a s.c. growing xenograft model established from UXF1138L cells, if given chronically at 2 mg per kg per day i.p. BRACO-19 produced growth inhibition of 96% compared with controls accompanied by partial regressions (P < 0.018). Immunostaining of xenograft tissues showed that this response was paralleled by loss of nuclear hTERT protein expression and an increase in atypical mitoses indicative of telomere dysfunction. Cytoplasmic hTERT expression and its colocalization with ubiquitin was observed suggesting that hTERT is bound to ubiquitin and targeted for enhanced degradation upon BRACO-19 treatment. This is in accord with a model of induced displacement of telomerase from the telomere. The in vitro and in vivo data presented here is consistent with the G-quadruplex binding ligand BRACO-19 producing an anticancer effect by inhibiting the capping and catalytic functions of telomerase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».