Novel Circular, Cyclic and Acyclic ψ(CH2O) Containing Peptide Inhibitors of SKI- 1/S1P: Synthesis, Kinetic and Biochemical Evaluations
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Subtilisin Kexin Isozyme-1 (SKI-1)/Site1Protease (S1P) is a Ca(+2)-dependent membrane bound pyrolysin-type serine protease of mammalian subtilase super family Proprotein Convertases (PCs)/Proprotein Convertase Subtilisin Kexins (PCSKs). It cleaves precursor proteins at the carboxy terminus of a non basic amino acid characterized by the sequence Arg/Lys-θ-φ-Leu/Ser/Thr↓, where θ = any amino acid except Cys, φ = the alkyl side chain containing hydrophobic amino acid. SKI-1 cleaves pro-BDNF, pro-SREBP2, pro-ATF6, pro-somatostatin and viral glycoproteins to generate their active forms. As a result SKI-1 plays important roles in cartilage development, bone mineralization, cholesterol metabolism, fatty acid synthesis and infections caused by Arina viruses of hemorrhagic type. Interest has grown to develop inhibitors of SKI-1 that may find useful therapeutic and biochemical applications. OBJECTIVE: Our objective is to develop small molecule inhibitors of SKI-1/S1P and study their kinetic and biochemical properties. RESULTS: Peptide analogs were designed by inserting a protease resistant methylene-oxy (-CH(2)-O-) pseudoamide function at the cleavage site of (251)Asp-Ile-Tyr-Ile-Ser-Arg-Arg-Leu-Leu↓Gly-Thr-Phe-Thr(263), derived from SKI-1 processing site of Lassa virus glycoprotein. The synthesis was conducted by substituting Leu-Gly with previously made Leu-CH(2)-O-Gly. Flexible linear and conformationally constrained circular and disulphide bridged cyclic peptides were prepared by solid phase method. Circular and cyclic peptides inhibited SKI-1 more potently (K(i)~14-20 µM) than the corresponding acyclic peptide (K(i)~51 µM). They also blocked SKI-1-mediated processing of pro-h(human)SREBP2 into its mature form in HepG2 cells. Circular pseudopeptides designed from hATF6 and hSREBP2 also inhibited SKI-1. This is the first report of circular and cyclic Ψ(CH(2)-O) containing peptides as SKI-1 inhibitors with potential therapeutic applications in cholesterol synthesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».