Cidofovir and (<i>S</i>)-9-[3-Hydroxy-(2-Phosphonomethoxy)Propyl]Adenine Are Highly Effective Inhibitors of Vaccinia Virus DNA Polymerase When Incorporated into the Template Strand
Notice bibliographique
Résumé
The acyclic nucleoside phosphonate drug (S)-9-[3-hydroxy-(2-phosphonomethoxy)propyl]adenine [(S)-HPMPA], is a broad-spectrum antiviral and antiparasitic agent. Previous work has shown that the active intracellular metabolite of this compound, (S)-HPMPA diphosphate [(S)-HPMPApp], is an analog of dATP and targets DNA polymerases. However, the mechanism by which (S)-HPMPA inhibits DNA polymerases remains elusive. Using vaccinia virus as a model system, we have previously shown that cidofovir diphosphate (CDVpp), an analog of dCTP and a related antiviral agent, is a poor substrate for the vaccinia virus DNA polymerase and acts to inhibit primer extension and block 3'-to-5' proofreading exonuclease activity. Based on structural similarities and the greater antiviral efficacy of (S)-HPMPA, we predicted that (S)-HPMPApp would have a similar, but more pronounced effect on vaccinia polymerase than CDVpp. Interestingly, we found that (S)-HPMPApp is a good substrate for the viral enzyme, exhibiting K(m) and V(max) parameters comparable to those of dATP, and certainly not behaving like CDVpp as a functional chain terminator. Metabolic experiments indicated that (S)-HPMPA is converted to (S)-HPMPApp to a much greater extent than CDV is converted to CDVpp, although both drugs cause identical effects on virus DNA replication at their 50% effective concentration. Subsequent studies showed that both compounds can be faithfully incorporated into DNA, but when CDV and (S)-HPMPA are incorporated into the template strand, both strongly inhibit trans-lesion DNA synthesis. It thus appears that nucleoside phosphonate drugs exhibit at least two different effects on DNA polymerases depending upon in what form the enzyme encounters the drug.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».