PTH-020 Factors Influencing Abnormal Gland Morphogenesis in Colorectal Cancer (CRC) - Translational Studies
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Disruption of colorectal gland formation characterises high grade, aggressive CRCs but causal mechanisms remain unclear. Glandular morphogenesis can be modelled in three-dimensional (3D) culture systems that enable investigation of specific oncogenic signals. We have shown that the tumour suppressor PTEN regulates 3D glandular morphogenesis in a Caco-2 colorectal organotypic model system through effects on the Rho-GTPase cdc42. Cdc42 is activated by specific guanine nucleotide exchange factors (GEFs) and influences gland lumen formation by regulation of apical membrane (AM) assembly. PTENknockdown inhibits cdc42, disrupts AM integrity and induces a vacuolar, multilumen glandular phenotype evocative of high grade CRC. While PTENhas catalytically -active or -inactive functional domains relevant to phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) activity, Caco-2 gland development was unaffected by PI3K signalling. Methods We used wild type PTEN-expressing Caco-2 cells and isogenic stable PTENknockdown Caco-2 (KD) clones in two- (2D) and three-dimensional (3D) cultures as model systems. Cell membrane localization of specific cdc42 GEFs was investigated by cell fractionation and immunoblot. Effects of catalytically -active or -inactive PTENmutants on cdc42 activity and/or AM integrity during 3D morphogenesis were investigated by transfection and confocal microscopy. Apical membrane integrity was assessed in human CRCby semiquantitative score of the AM marker, NHERF-1. CRCgland morphology was assessed by a validated grading system. Results PTENexpression enhanced cell membrane recruitment of cdc42 GEFs with a specific role in 3D morphogenesis (Tuba, ITSN2). PTENmutants containing an intact catalytically-inactive C2 domain enhanced cdc42 activity, restored AM integrity and rescued defective morphogenesis of 3D PTEN-KD Caco-2 cultures. Conversely, a C2 domain construct mutated at its CBR3 lipid-binding motif was ineffective. Fundamental attributes of the model system viz, associations between AM integrity and gland morphology were conserved and had prognostic significance in human CRC. Conclusion PTENdeficiency impairs GEF membrane recruitment, cdc42 activation, apical membrane assembly and CRCglandular morphogenesis in a predictive colorectal cancer model system. PTEN-cdc42 regulatory pathways influence AM integrity and colorectal glandular morphogenesis. Dissection of these networks may identify molecular targets for novel therapy, aimed at high grade CRC. Disclosure of Interest None Declared.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».