Coupled atomic charge selectivity for optimal ligand‐charge distributions at protein binding sites
Notice bibliographique
Résumé
Charge optimization as a tool for both analyzing and enhancing binding electrostatics has become an attractive approach over the past few years. An interesting feature of this method for molecular design is that it provides not only the optimal charge magnitudes, but also the selectivity of a particular atomic center for its optimal charge. The current approach to compute the charge selectivity at a given atomic center of a ligand in a particular binding process is based on the binding-energy cost incurred upon the perturbation of the optimal charge distribution by a unit charge at the given atomic center, while keeping the other atomic partial charges at their optimal values. A limitation of this method is that it does not take into account the possible concerted changes in the other atomic charges that may incur a lower energetic cost than perturbing a single charge. Here, we describe a novel approach for characterizing charge selectivity in a concerted manner, taking into account the coupling between the ligand charge centers in the binding process. We apply this novel charge selectivity measure to the celecoxib molecule, a nonsteroidal anti-inflammatory agent binding to cyclooxygenase 2 (COX2), which has been recently shown to also exhibit cross-reactivity toward carbonic anhydrase II (CAII), to which it binds with nanomolar affinity. The uncoupled and coupled charge selectivity profiles over the atomic centers of the celecoxib ligand, binding independently to COX2 and CAII, are analyzed comparatively and rationalized with respect to available experimental data. Very different charge selectivity profiles are obtained for the uncoupled versus coupled selectivity calculations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».