P21-Activated Protein Kinase 1 (Pak1) Mediates the Cross Talk between Insulin and β-Catenin on Proglucagon Gene Expression and Its Ablation Affects Glucose Homeostasis in Male C57BL/6 Mice
Notice bibliographique
Résumé
In gut endocrine L cells, the Wnt signaling pathway effector β-catenin (β-cat)/transcription factor 7-like 2 mediates the stimulatory effect of insulin on proglucagon (gcg) expression and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) production. In several other cell lineages, insulin is able to stimulate p21-activated protein kinase 1 (Pak1). Here we determined the role of Pak1 in gcg expression and the effect of Pak1 deletion on glucose homeostasis. Insulin stimulated Pak1 activation through increasing its Thr423 phosphorylation in gut gcg-expressing cell lines, associated with increased gcg mRNA levels. This stimulation was attenuated by the Pak inhibitor 2,2'-dihydroxy-1,1'-dinaphthyldisulfide (IPA3) or dominant-negative Pak1. Both insulin and cAMP-promoting agents activated β-cat Ser675 phosphorylation, which was attenuated by IPA3 or protein kinase A inhibition, respectively. Gut gcg levels were reduced in male Pak1(-/-) mice, associated with impaired glucose tolerance after an ip or oral glucose challenge. These mice had lower circulating active GLP-1 levels after a glucose challenge as well as reduced distal ileum GLP-1 content after insulin treatment. Finally, the Pak1(-/-) mice exhibited reduced brainstem gcg level and abolished β-cat Ser675 phosphorylation in brain neurons after insulin treatment. We suggest that Pak1 mediates the cross talk between insulin and Wnt signaling pathways on gut and brain gcg expression, and its ablation impairs glucose homeostasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».