Therapeutic factor VIII levels and negligible toxicity in mouse and dog models of hemophilia A following gene therapy with high-capacity adenoviral vectors
Notice bibliographique
Résumé
High-capacity adenoviral (HC-Ad) vectors expressing B-domain-deleted human or canine factor VIII from different liver-specific promoters were evaluated for gene therapy of hemophilia A. Intravenous administration of these vectors into hemophilic FVIII-deficient immunodeficient SCID mice (FVIIIKO-SCID) at a dose of 5 x 10(9) infectious units (IU) resulted in efficient hepatic gene delivery and long-term expression of supraphysiologic FVIII levels (exceeding 15 000 mU/mL), correcting the bleeding diathesis. Injection of only 5 x 10(7) IU still resulted in therapeutic FVIII levels. In immunocompetent hemophilic FVIII-deficient mice (FVIIIKO), FVIII expression levels peaked at 75 000 mU/mL but declined thereafter because of neutralizing anti-FVIII antibodies and a cellular immune response. Vector administration did not result in thrombocytopenia, anemia, or elevation of the proinflammatory cytokine interleukin-6 (IL-6) and caused no or only transient elevations in serum transaminases. Following transient in vivo depletion of macrophages before gene transfer, significantly higher and stable FVIII expression levels were observed. Injection of only 5 x 10(6) HC-Ad vectors after macrophage depletion resulted in long-term therapeutic FVIII levels in the FVIIIKO and FVIIIKO-SCID mice. Intravenous injection of an HC-Ad vector into a hemophilia A dog at a dose of 4.3 x 10(9) IU/kg led to transient therapeutic canine FVIII levels that partially corrected whole-blood clotting time. Inhibitory antibodies to canine FVIII could not be detected, and there were no signs of hepatotoxicity or of hematologic abnormalities. These results contribute to a better understanding of the safety and efficacy of HC-Ad vectors and suggest that the therapeutic window of HC-Ad vectors could be improved by minimizing the interaction between HC-Ad vectors and the innate immune system.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».