Mapping Genes that Contribute to Daunorubicin-Induced Cytotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Daunorubicin is an anthracycline antibiotic agent used in the treatment of hematopoietic malignancies. Toxicities associated with this agent include myelosuppression and cardiotoxicity; however, the genes or genetic determinants that contribute to these toxicities are unknown. We present an unbiased genome-wide approach that incorporates heritability, whole-genome linkage analysis, and linkage-directed association to uncover genetic variants contributing to the sensitivity to daunorubicin-induced cytotoxicity. Cell growth inhibition in 324 Centre d' Etude du Polymorphisme Humain lymphoblastoid cell lines (24 pedigrees) was evaluated following treatment with daunorubicin for 72 h. Heritability analysis showed a significant genetic component contributing to the cytotoxic phenotypes (h2 = 0.18-0.63 at 0.0125, 0.025, 0.05, 0.1, 0.2, and 1.0 mumol/L daunorubicin and at the IC50, the dose required to inhibit 50% cell growth). Whole-genome linkage scans at all drug concentrations and IC50 uncovered 11 regions with moderate peak LOD scores (> 1.5), including 4q28.2 to 4q32.3 with a maximum LOD score of 3.18. The quantitative transmission disequilibrium tests were done using 31,312 high-frequency single-nucleotide polymorphisms (SNP) located in the 1 LOD confidence interval of these 11 regions. Thirty genes were identified as significantly associated with daunorubicin-induced cytotoxicity (P < or = 2.0 x 10(-4), false discovery rate < or = 0.1). Pathway and functional gene ontology analysis showed that these genes were overrepresented in the phosphatidylinositol signaling system, axon guidance pathway, and GPI-anchored proteins family. Our findings suggest that a proportion of susceptibility to daunorubicin-induced cytotoxicity may be controlled by genetic determinants and that analysis using linkage-directed association studies with dense SNP markers can be used to identify the genetic variants contributing to cytotoxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».