Translocation domain mutations affecting cellular toxicity identify the <i>Clostridium difficile</i> toxin B pore
Notice bibliographique
Résumé
Disease associated with Clostridium difficile infection is caused by the actions of the homologous toxins TcdA and TcdB on colonic epithelial cells. Binding to target cells triggers toxin internalization into acidified vesicles, whereupon cryptic segments from within the 1,050-aa translocation domain unfurl and insert into the bounding membrane, creating a transmembrane passageway to the cytosol. Our current understanding of the mechanisms underlying pore formation and the subsequent translocation of the upstream cytotoxic domain to the cytosol is limited by the lack of information available regarding the identity and architecture of the transmembrane pore. Here, through systematic perturbation of conserved sites within predicted membrane-insertion elements of the translocation domain, we uncovered highly sensitive residues--clustered between amino acids 1,035 and 1,107--that when individually mutated, reduced cellular toxicity by as much as >1,000-fold. We demonstrate that defective variants are defined by impaired pore formation in planar lipid bilayers and biological membranes, resulting in an inability to intoxicate cells through either apoptotic or necrotic pathways. These findings along with the unexpected similarities uncovered between the pore-forming "hotspots" of TcdB and the well-characterized α-helical diphtheria toxin translocation domain provide insights into the structure and mechanism of formation of the translocation pore for this important class of pathogenic toxins.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».