Synergistic Role of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase and Cholesterol 7alpha-Hydroxylase in the Pathogenesis of Manganese-Bilirubin-Induced Cholestasis in Rats
Notice bibliographique
Résumé
Manganese (Mn) and bilirubin (BR) induce intrahepatic cholestasis when injected sequentially. It was suggested that accumulation of newly synthesized cholesterol in the canalicular membrane is an initial step in the development of cholestasis. To clarify the involvement of cholesterol in the pathogenesis of Mn-BR-induced cholestasis, we examined biliary secretion and liver subcellular distribution of lipids in the cholestatic conditions (Mn-BR combination). We also examined hepatic metabolism of cholesterol under cholestatic and noncholestatic (Mn or BR given alone) conditions. The Mn-BR combination reduced bile flow by 50%, and bile acid, phospholipids, and cholesterol output by 42, 75, and 90%, respectively. There was a dramatic impairment of cholate excretion but not chenodeoxycholate excretion. Phosphatidylcholine species secreted into bile were unchanged, and microsomal total phospholipid content was significantly increased. Although there was no changes in liver membrane phospholipid content, the cholesterol/phospholipid ratio was increased by more than 50% in the canalicular fraction. Despite the increased concentration of cholesterol in canalicular membrane the activities of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, key enzyme in cholesterol synthesis, and cholesterol 7alpha-hydroxylase, key enzyme in cholesterol conversion to bile acids, were significantly reduced. However, the injection of Mn alone significantly increased both enzymes, while BR alone inhibited cholesterol 7alpha-hydroxylase by 62%, without affecting HMG-CoA reductase. In conclusion, the critical cholestatic events in Mn-Br-induced cholestasis appear to be mediated through the synergistic effects of Mn and BR acting on synthesis and degradation of cholesterol.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».