Methotrexate Promotes Glucose Uptake and Lipid Oxidation in Skeletal Muscle via AMPK Activation
Notice bibliographique
Résumé
Methotrexate (MTX) is a widely used anticancer and antirheumatic drug that has been postulated to protect against metabolic risk factors associated with type 2 diabetes, although the mechanism remains unknown. MTX inhibits 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/inosine monophosphate cyclohydrolase (ATIC) and thereby slows the metabolism of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranosyl-5'-monophosphate (ZMP) and its precursor AICAR, which is a pharmacological AMPK activator. We explored whether MTX promotes AMPK activation in cultured myotubes and isolated skeletal muscle. We found MTX markedly reduced the threshold for AICAR-induced AMPK activation and potentiated glucose uptake and lipid oxidation. Gene silencing of the MTX target ATIC activated AMPK and stimulated lipid oxidation in cultured myotubes. Furthermore, MTX activated AMPK in wild-type HEK-293 cells. These effects were abolished in skeletal muscle lacking the muscle-specific, ZMP-sensitive AMPK-γ3 subunit and in HEK-293 cells expressing a ZMP-insensitive mutant AMPK-γ2 subunit. Collectively, our findings underscore a role for AMPK as a direct molecular link between MTX and energy metabolism in skeletal muscle. Cotherapy with AICAR and MTX could represent a novel strategy to treat metabolic disorders and overcome current limitations of AICAR monotherapy.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».