Results of the Phase I Trial of RG7112, a Small-Molecule MDM2 Antagonist in Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: RG7112 is a small-molecule MDM2 antagonist. MDM2 is a negative regulator of the tumor suppressor p53 and frequently overexpressed in leukemias. Thus, a phase I study of RG7112 in patients with hematologic malignancies was conducted. EXPERIMENTAL DESIGN: Primary study objectives included determination of the dose and safety profile of RG7112. Secondary objectives included evaluation of pharmacokinetics; pharmacodynamics, such as TP53-mutation status and MDM2 expression; and preliminary clinical activity. Patients were divided into two cohorts: Stratum A [relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML; except acute promyelocytic leukemia), acute lymphoblastic leukemia, and chronic myelogenous leukemia] and Stratum B (relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphocytic leukemia; CLL/sCLL). Some Stratum A patients were treated at the MTD to assess clinical activity. RESULTS: RG7112 was administered to 116 patients (96 patients in Stratum A and 20 patients in Stratum B). All patients experienced at least 1 adverse event, and 3 dose-limiting toxicities were reported. Pharmacokinetic analysis indicated that twice-daily dosing enhanced daily exposure. Antileukemia activity was observed in the 30 patients with AML assessed at the MTD, including 5 patients who met International Working Group (IWG) criteria for response. Exploratory analysis revealed TP53 mutations in 14% of Stratum A patients and in 40% of Stratum B patients. Two patients with TP53 mutations exhibited clinical activity. p53 target genes were induced only in TP53 wild-type leukemic cells. Baseline expression levels of MDM2 correlated positively with clinical response. CONCLUSIONS: RG7112 demonstrated clinical activity against relapsed/refractory AML and CLL/sCLL. MDM2 inhibition resulted in p53 stabilization and transcriptional activation of p53-target genes. We provide proof-of-concept that MDM2 inhibition restores p53 function and generates clinical responses in hematologic malignancies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».