In vitro investigation of the hepatic extraction of RSD1070, a novel antiarrhythmic compound.
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: The hepatic extraction of a novel antiarrhythmic, RSD1070, was investigated to test the hypothesis that the poor bioavailability observed in rats is due to high hepatic metabolism. METHODS: The pharmacokinetics of RSD1070 was examined in rats (n=8) and its metabolism was investigated using pooled rat hepatic microsomes. The free fraction in plasma and microsomal matrices was determined by equilibrium dialysis. Hepatic extraction was predicted by scaling-up of the microsomal kinetic data using the well-stirred liver model. RESULTS: RSD1070 demonstrated tri-exponential decay following single iv bolus administration of a dose of 12 mg/kg. RSD1070 exhibited a rapid elimination, t1/2 of 25 +/- 8 min and a CL(tot) of 71 +/- 9 mL/min/kg. Renal clearance based on 24 h urinary recovery was determined to be insignificant (<< 1% of CL(tot)). A Michaelis-Menten model described the elimination of RSD1070 with a K(m) of 0.45 microg/mL and Vmax of 2.81 microg/min/mg microsomal protein. Taking the V(max)/K(m) ratio (CL(int)) as the basis for scaling, the data from the microsomal kinetic studies (75 mL/min/kg) closely approximated the apparent CL(tot). In the scale-up of the in vitro CL(int), plasma free fraction (1.5%) and microsomal free fraction (15%) were determined and incorporated into the well-stirred liver model. CONCLUSION: RSD1070 is a high hepatic extraction compound (E = 0.94) with a predicted CL(h) value that accounted for the CL(tot) observed in rats.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».