Dual-Receptor–Targeted Radioimmunotherapy of Human Breast Cancer Xenografts in Athymic Mice Coexpressing HER2 and EGFR Using <sup>177</sup>Lu- or <sup>111</sup>In-Labeled Bispecific Radioimmunoconjugates
Notice bibliographique
Résumé
UNLABELLED: One mechanism of resistance to trastuzumab in human epidermal growth factor receptor-2 (HER2)-positive breast cancer (BC) is increased epidermal growth factor receptor (EGFR) expression. We have developed (111)In-labeled bispecific radioimmunoconjugates (bsRICs) that bind HER2 and EGFR on BC cells by linking trastuzumab Fab fragments through a polyethylene glycol (PEG24) spacer to epidermal growth factor (EGF). We hypothesized that tumors coexpressing HER2 and EGFR could be treated by dual-receptor-targeted radioimmunotherapy with these bsRICs labeled with the β-particle emitter (177)Lu or the Auger electron-emitter (111)In. METHODS: The binding of (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF to tumor cells (MDA-MB-231, SK-OV-3, MDA-MB-231/H2N, or TrR1) coexpressing HER2 and EGFR was assessed in competition assays. The clonogenic survival of these cells was measured after exposure to (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF or (111)In-DTPA-Fab-PEG24-EGF or to monospecific (177)Lu- or (111)In-labeled trastuzumab Fab or EGF. The tumor and normal tissue biodistribution of (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF was studied at 48 h after injection in athymic mice bearing subcutaneous MDA-MB-231/H2N tumors. Radiation-absorbed doses to tumors and normal tissues were estimated and compared for (111)In- and (177)Lu-labeled bsRICs. The maximum injected amount of (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF that caused no observable adverse effects (NOAEL) was identified in BALB/c mice. Athymic CD1 nu/nu mice bearing subcutaneous trastuzumab-sensitive MDA-MB-231/H2N or trastuzumab-resistant TrR1 tumors were treated with (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF or (111)In-DTPA-Fab-PEG24-EGF at the NOAEL, or with unlabeled immunoconjugates or normal saline. Tumor growth was evaluated over a period of 49 d. RESULTS: (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF bound specifically to HER2 and EGFR on tumor cells. Monospecific (177)Lu- and (111)In-labeled trastuzumab Fab or EGF killed tumor cells that predominantly expressed HER2 or EGFR, respectively, whereas bsRICs were cytotoxic to cells that displayed either HER2 or EGFR or both receptors. bsRICs were more effective than monospecific agents. (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF was more cytotoxic than (111)In-DTPA-Fab-PEG24-EGF. The tumor uptake of (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF was 2-fold greater than (177)Lu-DOTA-trastuzumab Fab or (177)Lu-DOTA-EGF. The NOAEL for (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF was 11.1 MBq (10 μg). Trastuzumab-sensitive MDA-MB-231/H2N and trastuzumab-resistant TrR1 tumors were growth-inhibited by (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF or (111)In-DTPA-Fab-PEG24-EGF. Unlabeled immunoconjugates had no effect on tumor growth. (177)Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF inhibited tumor growth more effectively than (111)In-DTPA-Fab-PEG24-EGF because of a 9.3-fold-higher radiation-absorbed dose (55.0 vs. 5.9 Gy, respectively). CONCLUSION: These results are encouraging for further development of these bsRICs for dual-receptor-targeted radioimmunotherapy of BC coexpressing HER2 and EGFR, including trastuzumab-resistant tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».