Characterization of a Linked Jumonji Domain of the KDM5/JARID1 Family of Histone H3 Lysine 4 Demethylases
Notice bibliographique
Résumé
The KDM5/JARID1 family of Fe(II)- and α-ketoglutarate-dependent demethylases remove methyl groups from tri- and dimethylated lysine 4 of histone H3. Accumulating evidence from primary tumors and model systems supports a role for KDM5A (JARID1A/RBP2) and KDM5B (JARID1B/PLU1) as oncogenic drivers. The KDM5 family is unique among the Jumonji domain-containing histone demethylases in that there is an atypical insertion of a DNA-binding ARID domain and a histone-binding PHD domain into the Jumonji domain, which separates the catalytic domain into two fragments (JmjN and JmjC). Here we demonstrate that internal deletion of the ARID and PHD1 domains has a negligible effect on in vitro enzymatic kinetics of the KDM5 family of enzymes. We present a crystal structure of the linked JmjN-JmjC domain from KDM5A, which reveals that the linked domain fully reconstitutes the cofactor (metal ion and α-ketoglutarate) binding characteristics of other structurally characterized Jumonji domain demethylases. Docking studies with GSK-J1, a selective inhibitor of the KDM6/KDM5 subfamilies, identify critical residues for binding of the inhibitor to the reconstituted KDM5 Jumonji domain. Further, we found that GSK-J1 inhibited the demethylase activity of KDM5C with 8.5-fold increased potency compared with that of KDM5B at 1 mm α-ketoglutarate. In contrast, JIB-04 (a pan-inhibitor of the Jumonji demethylase superfamily) had the opposite effect and was ~8-fold more potent against KDM5B than against KDM5C. Interestingly, the relative selectivity of JIB-04 toward KDM5B over KDM5C in vitro translates to a ~10-50-fold greater growth-inhibitory activity against breast cancer cell lines. These data define the minimal requirements for enzymatic activity of the KDM5 family to be the linked JmjN-JmjC domain coupled with the immediate C-terminal helical zinc-binding domain and provide structural characterization of the linked JmjN-JmjC domain for the KDM5 family, which should prove useful in the design of KDM5 demethylase inhibitors with improved potency and selectivity.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».