Deletion of <i>capn4</i> Protects the Heart Against Endotoxemic Injury by Preventing ATP Synthase Disruption and Inhibiting Mitochondrial Superoxide Generation
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Our recent study has demonstrated that inhibition of calpain by transgenic overexpression of calpastatin reduces myocardial proinflammatory response and dysfunction in endotoxemia. However, the underlying mechanisms remain to be determined. In this study, we used cardiomyocyte-specific capn4 knockout mice to investigate whether and how calpain disrupts ATP synthase and induces mitochondrial superoxide generation during endotoxemia. METHODS AND RESULTS: Cardiomyocyte-specific capn4 knockout mice and their wild-type littermates were injected with lipopolysaccharides. Four hours later, calpain-1 protein and activity were increased in mitochondria of endotoxemic mouse hearts. Mitochondrial calpain-1 colocalized with and cleaved ATP synthase-α (ATP5A1), leading to ATP synthase disruption and a concomitant increase in mitochondrial reactive oxygen species generation during lipopolysaccharide stimulation. Deletion of capn4 or upregulation of ATP5A1 increased ATP synthase activity, prevented mitochondrial reactive oxygen species generation, and reduced proinflammatory response and myocardial dysfunction in endotoxemic mice. In cultured cardiomyocytes, lipopolysaccharide induced mitochondrial superoxide generation that was prevented by overexpression of mitochondria-targeted calpastatin or ATP5A1. Upregulation of calpain-1 specifically in mitochondria sufficiently induced superoxide generation and proinflammatory response, both of which were attenuated by ATP5A1 overexpression or mitochondria-targeted superoxide dismutase mimetics. CONCLUSIONS: Cardiomyocyte-specific capn4 knockout protects the heart against lipopolysaccharide-induced injury in endotoxemic mice. Lipopolysaccharides induce calpain-1 accumulation in mitochondria. Mitochondrial calpain-1 disrupts ATP synthase, leading to mitochondrial reactive oxygen species generation, which promotes proinflammatory response and myocardial dysfunction during endotoxemia. These findings uncover a novel mechanism by which calpain mediates myocardial dysfunction in sepsis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».