Autotaxin is an inflammatory mediator and therapeutic target in thyroid cancer
Notice bibliographique
Résumé
Autotaxin is a secreted enzyme that converts extracellular lysophosphatidylcholine to lysophosphatidate (LPA). In cancers, LPA increases tumour growth, metastasis and chemoresistance by activating six G-protein coupled receptors. We examined >200 human thyroid biopsies. Autotaxin expression in metastatic deposits and primary carcinomas was four- to tenfold higher than in benign neoplasms or normal thyroid tissue. Autotaxin immunohistochemical staining was also increased in benign neoplasms with leukocytic infiltrations. Malignant tumours were distinguished from benign tumours by high tumour autotaxin, LPA levels and inflammatory mediators including IL1β, IL6, IL8, GMCSF, TNFα, CCL2, CXCL10 and platelet-derived growth factor (PDGF)-AA. We determined the mechanistic explanation for these results and revealed a vicious regulatory cycle in which LPA increased the secretion of 16 inflammatory modulators in papillary thyroid cancer cultures. Conversely, treating cancer cells with ten inflammatory cytokines and chemokines or PDGF-AA and PDGF-BB increased autotaxin secretion. We confirmed that this autotaxin/inflammatory cycle occurs in two SCID mouse models of papillary thyroid cancer by blocking LPA signalling using the autotaxin inhibitor ONO-8430506. This decreased the levels of 16 inflammatory mediators in the tumours and was accompanied by a 50-60% decrease in tumour volume. This resulted from a decreased mitotic index for the cancer cells and decreased levels of vascular endothelial growth factor and angiogenesis in the tumours. Our results demonstrate that the autotaxin/inflammatory cycle is a focal point for driving malignant thyroid tumour progression and possibly treatment resistance. Inhibiting autotaxin activity provides an effective and novel strategy for decreasing the inflammatory phenotype in thyroid carcinomas, which should complement other treatment modalities.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».